Abstrato

Bevacizumab modula a função da glicoproteína P in vitro e aumenta as concentrações de irinotecano e de seu metabólito ativo SN-38 no plasma de camundongos portadores de carcinoma colorretal humano

Mahamadou T, Jean-Meidi A, Chadi A, Marie-Sophie NH, Farah A, Mélanie P, Patrick G e Laurence BF

A superexpressão da glicoproteína P (P-gp) (ABCB1) está associada à resistência a múltiplos fármacos. Como o irinotecano e seu metabólito ativo são substratos da P-gp, testamos se o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular), poderia modular a função da P-gp. O primeiro objetivo deste estudo foi avaliar se o bevacizumabe poderia aumentar a concentração intracelular de doxorrubicina (substrato da P-gp) interagindo com a P-gp. O segundo objetivo foi documentar se o bevacizumabe poderia modificar a disposição do irinotecano em camundongos. Portanto, as concentrações de irinotecano e seu metabólito ativo SN-38 foram medidas por HPLC no plasma de camundongos nus e no plasma e tumor de camundongos portadores de um xenoenxerto de carcinoma colorretal humano quando o irinotecano é administrado por via oral (40 mg/kg) no dia 3, sozinho ou após um pré-tratamento com bevacizumabe (5 mg/kg IP) nos dias 1 e 3.

Para estudos in vitro , foram usadas duas células de carcinoma ovariano humano (IGROV1) superexpressando ou expressando fracamente P-gp. O efeito do bevacizumabe na funcionalidade da P-gp foi avaliado medindo o acúmulo intracelular de doxorrubicina (substrato fluorescente da P-gp). A capacidade do bevacizumabe de aumentar a citotoxicidade foi avaliada pelo teste MTT. A exposição ao bevacizumabe com doxorrubicina leva a um acúmulo significativo de doxorrubicina e a uma reversão da resistência à doxorrubicina em linhagens celulares que expressam P-gp. A análise farmacocinética mostrou um aumento significativo (1,7 vezes) da AUC do irinotecano e C _max (2 vezes) no plasma após o pré-tratamento com bevacizumabe em camundongos portadores de xenoenxerto colorretal humano. Um aumento não significativo na AUC dos tumores de irinotecano (1,3 vezes) e C _max (1,3 vezes) e AUC do SN-38 (1,4 vezes) foi observado no grupo tratado com bevacizumabe. Uma concentração de vale significativa de SN-38 plasmático (3,9 vezes maior) em camundongos nus tratados com bevacizumabe também foi observada. O bevacizumabe aumenta o acúmulo intracelular do substrato P-gp em linhas celulares, sugerindo que o bevacizumabe pode influenciar a farmacocinética do irinotecano, em parte devido à modulação da função P-gp.