Abstrato

MedChem & CADD-2013: A inibição da acetilcolinesterase pelo dantroleno e ondansetron - Clarina I. N’Da - North-West University

 Clarina I. N'Da 

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível e a causa mais comum de demência entre os idosos. Embora a patogénese da DA seja desconhecida, à medida que a doença progride, ocorre degeneração dos neurónios colinérgicos do prosencéfalo basal e os níveis de acetilcolinesterase (AChE) no cérebro diminuem significativamente. A acetilcolina desempenha também um papel importante nas funções cognitivas, de aprendizagem e principalmente de memória. Esta associação de prejuízos de memória em doentes que sofrem de DA com hipofunção colinérgica despertou um interesse considerável na terapêutica de substituição colinérgica. Uma abordagem promissora para o tratamento da DA é aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro com inibidores da AChE, que bloqueiam o catabolismo da acetilcolina e aumentam as concentrações de acetilcolina na fenda sináptica. O reposicionamento ou reutilização de medicamentos é uma das estratégias mais recentes em uso para encontrar novas aplicações clínicas para medicamentos existentes. Este estudo tentou identificar os inibidores da AChE numa biblioteca virtual de fármacos. A triagem virtual de uma biblioteca de medicamentos aprovados foi realizada para identificar compostos com propriedades de inibição da AChE. Os compostos que foram atingidos foram avaliados in vitro como potenciais inibidores da AChE, utilizando o método de Ellman. A reversibilidade da inibição dos compostos activos foi investigada medindo o grau de recuperação da actividade enzimática após diluição de misturas inibidoras de enzimas. Os resultados obtidos foram comparados com os dos compostos de referência padrão, tacrina e PMSF. Entre os compostos examinados, verificou-se que a ranitidina, o dantroleno e o ondansetron eram inibidores da AChE. Verificou-se que a ranitidina, um antagonista do recetor H2 da histamina e conhecido inibidor da AChE, é um potente inibidor da AChE com um valor de IC50 de 3,37 µM. O dantroleno e o ondansetron, por outro lado, foram considerados inibidores moderados da enzima. O dantroleno, um relaxante muscular esquelético, exibiu um valor de IC50 de 12,8 µM, enquanto o ondansetron, um antagonista do recetor 5-HT3 da serotonina utilizado principalmente como antiemético, apresentou um valor de IC50 de 37,1 µM. Para comparação, a tacrina, um inibidor reversível da AChE, exibiu um valor de IC50 de 0,144 µM. À semelhança da tacrina, estes compostos são também inibidores reversíveis. Este estudo mostrou que entre os fármacos aprovados existem compostos com propriedades inibidoras da AChE. Tais compostos podem assim ser propostos para a terapia sintomática da doença de Alzheimer. A acetilcolinesterase, também chamada AChE ou acetilhidrolase, é a principal colinesterase do organismo. É uma enzima que catalisa a degradação da acetilcolina e de alguns outros ésteres de colina que funcionam como neurotransmissores. Nas junções neuromusculares e nas sinapses químicas da região colinérgica, a AChE está mais concentrada. É o principal alvo da inibição por compostos organofosforados, como agentes nervosos e pesticidas. A AChE é uma hidrolase que hidrolisa os ésteres de colina.O sítio ativo da AChE inclui 2 subsítios: o sítio aniónico e o subsítio estérico. A estrutura e o mecanismo de ação da AChE foram elucidados a partir da estrutura cristalina da enzima. O subsítio aniónico hospeda a amina quaternária positiva da acetilcolina, bem como outros substratos catiónicos e inibitórios. Os substratos catiónicos não estão ligados por um aminoácido carregado negativamente no sítio aniónico, mas pela interação de 14 resíduos aromáticos que revestem a garganta que conduz ao sítio ativo. Os 14 aminoácidos nas gargantas aromáticas são altamente conservados nas diferentes espécies. Entre os aminoácidos aromáticos, o triptofano 84 é crítico e a sua substituição por alanina leva a uma diminuição de 3000 vezes na reatividade. A garganta penetra até metade da enzima e mede aproximadamente 20 angstroms. Na parte inferior da molécula, o sítio activo está localizado a 4 angstroms. O dantrolene sódico é um relaxante muscular pós-sináptico. Nas células musculares, diminui o acoplamento excitação-contração. Fá-lo inibindo a libertação de iões Ca2+ dos stocks do retículo sarcoplasmático, antagonizando os recetores de rianodina. É o principal medicamento utilizado no tratamento e prevenção da hipertermia maligna, uma doença rara e potencialmente fatal desencadeada pela anestesia geral. É também utilizado no tratamento da síndrome maligna dos neurolépticos, espasticidade muscular (por exemplo, após acidente vascular cerebral, paraplegia, paralisia cerebral ou doentes com esclerose múltipla) e envenenamento por 2,4-dinitrofenol, e compostos relacionados dinoseb e dinoterb. O Ondansetron é utilizado para prevenir náuseas e vómitos que podem ser causados ??por cirurgia, quimioterapia contra o cancro ou radioterapia. O Ondansetron pode ser utilizado para fins não listados neste guia de medicação. Os efeitos secundários graves do ondansetron incluem visão turva ou perda temporária de visão (durando apenas alguns minutos a várias horas), batimento cardíaco lento, dificuldade em respirar, ansiedade, inquietação, arrepios, sensação de desmaio e micção menos frequente do que o normal ou nenhuma. Ondansetron pode afetar o seu pensamento ou as suas reações.Nas células musculares, diminui o acoplamento excitação-contração. Fá-lo inibindo a libertação de iões Ca2+ dos stocks do retículo sarcoplasmático, antagonizando os recetores de rianodina. É o principal medicamento utilizado no tratamento e prevenção da hipertermia maligna, uma doença rara e potencialmente fatal desencadeada pela anestesia geral. É também utilizado no tratamento da síndrome maligna dos neurolépticos, espasticidade muscular (por exemplo, após acidente vascular cerebral, paraplegia, paralisia cerebral ou doentes com esclerose múltipla) e envenenamento por 2,4-dinitrofenol, e compostos relacionados dinoseb e dinoterb. O Ondansetron é utilizado para prevenir náuseas e vómitos que podem ser causados ??por cirurgia, quimioterapia contra o cancro ou radioterapia. O Ondansetron pode ser utilizado para fins não listados neste guia de medicação. Os efeitos secundários graves do ondansetron incluem visão turva ou perda temporária de visão (durando apenas alguns minutos a várias horas), batimento cardíaco lento, dificuldade em respirar, ansiedade, inquietação, arrepios, sensação de desmaio e micção menos frequente do que o normal ou nenhuma. Ondansetron pode afetar o seu pensamento ou as suas reações.Nas células musculares, diminui o acoplamento excitação-contração. 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Os efeitos secundários graves do ondansetron incluem visão turva ou perda temporária de visão (durando apenas alguns minutos a várias horas), batimento cardíaco lento, dificuldade em respirar, ansiedade, inquietação, arrepios, sensação de desmaio e micção menos frequente do que o normal ou nenhuma. Ondansetron pode afetar o seu pensamento ou as suas reações.