Abstrato

MedChem & CADD 2016: Síntese de novos medicamentos anticancerígenos antraquinona: Estrutura molecular, descritores de reatividade química molecular e as suas interações com o ADN - Tarek M EL Gogary - Universidade Princesa Nourah Bint Abdulrahman

 Tarek M El Gogary 

Enquadramento: As antraquinonas são medicamentos anticancerígenos bem conhecidos. Realizam as suas atividades citotóxicas através da interação com o ADN e da inibição da atividade da topoisomerase II. As antraquinonas (AQ5 e AQ5H) foram sintetizadas e estudadas com 5-DAAQ através de ferramentas computacionais e experimentais. Objectivo/Objectivo: O objectivo deste estudo é lançar mais luz sobre o mecanismo de interacção entre os agentes afins do ADN da antraquinona e os diferentes tipos de ADN. Este estudo levará ao ganho de informação útil para o design e desenvolvimento de medicamentos. Métodos: As estruturas moleculares foram otimizadas utilizando DFT B3LYP/6-31+G(d). Dependendo das interações intramoleculares de ligações de hidrogénio, foram detetados quatro confórmeros de AQ5 na gama de cerca de 42kcal/mol. A reatividade molecular dos compostos de antraquinona foi explorada utilizando descritores globais e condensados ??(eletrofilicidade e funções de Fukui). Os espectros de absorção eletrónica de RMN e UV-VIS das antraquinonas/ADN foram investigados ao pH fisiológico. A interação das antraquinonas (AQ5 e AQ5H) foi estudada com diferentes ADNs, nomeadamente, ADN de timo de vitelo, (Poly [dA]. Poly [dT]) e (Poly [dG].Poly [dC]). Os dados espectrais de absorção eletrónica UV-VIS foram empregues para medir as constantes de afinidade da ligação fármaco/ADN usando análise de Scatchard. A antraquinona é um composto orgânico aromático. C14H8O2 é a fórmula deste. Antracenedina/dioxoantraceno são os seus outros nomes. Severo; os derivados da quinona estão incluídos em isómeros. A antraquinona refere-se ao isómero 9,10-antraquinona (IUPAC: 9,10-dioxoantraceno), no qual os grupos ceto se localizam no anel central. É um alicerce de muitos corantes e é utilizado no branqueamento da celulose para o fabrico de papel. É um sólido amarelo, muito cristalino, pouco solúvel em água, mas solúvel em solventes orgânicos quentes. No etanol, é quase completamente insolúvel, perto da temperatura ambiente. Mas, em 100 g de etanol em ebulição, dissolver-se-ão 2,25g. Síntese Existem vários métodos industriais actuais para a produção de 9,10-antraquinona: A oxidação do antraceno, uma reacção localizada ao nível do anel central. O crómio (VI) é o oxidante típico. A reação de Friedel-Crafts do benzeno e do anidrido ftálico na presença de AlCl3 produzindo ácido o-benzoilbenzóico que sofre então ciclização, formando antraquinona. Esta reação é útil para produzir antraquinonas substituídas. A dimerização do estireno catalisada por ácido para dar um 1,3-difenilbuteno, que pode então ser convertido em antraquinona. Ocorre também através da reação de Rickert-Alder, uma reação retro-Diels-Alder. Reacções A hidrogenação dá dihidroantraquinona (antrahidroquinona). A redução com cobre dá antrona. A sulfonação com ácido sulfúrico dá ácido antroquinona-1-sulfónico, que reage com o clorato de sódio para dar 1-cloroantaquinona. Os corantes sintéticos são frequentemente derivados da 9,10-antraquinona, como a alizarina. Os derivados importantes são a 1-nitroantraquinona,ácido antraquinona-1-sulfónico e dinitroantraquinona. Os pigmentos naturais derivados da antraquinona encontram-se, entre outros, no látex de aloé vera, sene, ruibarbo e espinheiro, fungos, líquenes e certos insetos. A 9.10-antraquinona é utilizada como aditivo digestor na produção de pasta de papel por processos alcalinos, como os processos Kraft, sulfito alcalino ou Soda-AQ. A antraquinona é um catalisador redox. O mecanismo de reação pode envolver uma transferência de um único eletrão (SET). A antraquinona oxida a extremidade redutora dos polissacarídeos da polpa, ou seja, a celulose e a hemicelulose, protegendo-a assim da degradação alcalina (descamação). A antraquinona é reduzida a 9,10-dihidroxiantraceno, que pode depois reagir com a lignina. A lignina é degradada e torna-se mais solúvel em água e, por isso, mais fácil de ser removida da polpa, enquanto a antraquinona é regenerada. Este processo proporciona um aumento do rendimento da pasta, normalmente de 1 a 3% e uma redução do índice kappa. O primeiro derivado da antraquinona que se descobriu ter um efeito catalítico em processos de polpação alcalina é o 2-antraquinonasulfonato de sódio (AMS), que é uma antraquinona solúvel em água. Medicamentos Os derivados da 9,10-antraquinona incluem muitos medicamentos importantes (chamados coletivamente antracenedionas). Laxante como dantron, emodin e aloé emodin; rufigalol, que é o antimaterial; estão nele incluídos. No tratamento do cancro são utilizados antineoplásicos como a mitoxantrona, pixantrona e antraciclinas; Para citometria de fluxo e microscopia de fluorescência, colorações/contra-colorações de ADN nuclear como DRAQ5, DRAQ7 e CyTRAK Orange. O rhein, o emodin, o aloé emodin, a parietina e o crisofanol, extraídos de Cassia occidentalis, são derivados da antraquinona. Os Cassis occidentalis são tóxicos. Além disso, nas crianças, causam hepatioencefalopatia. O aloé contém 12 compostos orgânicos chamados antraquinonas. A aloína, que provoca um efeito laxante, e a emodina ajudam a aliviar a dor e atuam como agentes antibacterianos e antivirais. As antraquinonas são frequentemente eliminadas dos produtos comerciais de aloé vera. As antraquinonas (AQ) encontram-se na raiz do ruibarbo, folhas e vagens de sene, Cascara, Buckhorn e Aloe, e são muito utilizadas em preparações laxantes. Os laxantes AQ incluem a physcion, crisofanol, aloé-emodina, renan e senósidos. A antraquinona é utilizada no fabrico de corantes, nas indústrias têxtil e de celulose e como repelente de aves. Nas sementes, a 9,10-antraquinona é utilizada como repelente de aves e em balões satélites, como gerador de gás. Também foi misturado com lanolina e utilizado como spray de lã para proteger os rebanhos de ovelhas dos ataques de kea na Nova Zelândia. Os derivados naturais da antraquinona tendem a ter efeitos laxantes. O uso e abuso prolongados resultam em melanose do cólon.Foi demonstrado que as antraquinonas inibem a formação de agregados de Tau e dissolvem filamentos helicoidais emparelhados considerados essenciais para a progressão da doença de Alzheimer em modelos de ratinhos e testes in vitro, mas não foram estudadas como agente terapêutico. Vários outros isómeros de antraquinonas são possíveis, incluindo 1,2, 1,4 e 2,6-antraquinonas. São de importância comparativamente menor. O termo é também utilizado no sentido mais geral de qualquer composto que possa ser considerado uma antraquinona com certos átomos de hidrogénio substituídos por outros átomos ou grupos funcionais. Estes derivados incluem substâncias que são tecnicamente úteis ou que desempenham um papel importante nos seres vivos. Segurança A antraquinona não tem LD50 registado, possivelmente por ser muito insolúvel em água. Muitos medicamentos são derivados da antroquinona. Em termos de metabolismo das antraquinonas substituídas, a enzima codificada pelo gene UGT1A8 possui atividade glucuronidase com muitos substratos, incluindo as antraquinonas. A antraquinona não é tóxica e, por isso, não seriam de esperar efeitos cumulativos de mecanismos comuns de toxicidade. Resultados: O estudo de RMN confirma qualitativamente a interacção fármaco/ADN em termos de mudança e alargamento de banda.