Abstrato

PM6280 e PM6577: Estudo ADME de dois análogos potentes e antimaláricos da amodiaquina com estabilidade metabólica melhorada

Guillaume Hochart, Emília Paunescu, Emmanuelle Boll, Patricia Melnyk

A amodiaquina (AQ), comercializada como uma combinação com Artesunato e prescrita para milhões de pacientes, é uma das 4-aminoquinolinas antimaláricas mais ativas. Sua principal desvantagem é sua fraca estabilidade metabólica. Acredita-se que seu metabolismo gere derivados inativos ou hepatotóxicos . Recentemente, uma nova série de análogos da amodiaquina, nos quais o grupo hidroxila na posição 4' foi substituído por vários grupos amino, foi projetada. Entre eles, compostos contendo um grupo N-metilpiperazino (PM6280) ou morfolino (PM6577), forneceram baixas atividades nanomolares em um painel de cepas sensíveis e resistentes à cloroquina, como F32 e K1, baixa citotoxicidade , inibição da polimerização da hematina e eficiência in vivo comparável à AQ. Neste trabalho, propriedades físico-químicas e perfis de permeabilidade de PM6280 e PM6577 foram avaliados, bem como propriedades ADME relacionadas à administração oral para uma potencial fase pré-clínica. Ambos os compostos foram submetidos a estudos metabólicos para avaliar se evitam o metabolismo excessivo e a formação de derivados tóxicos observados com AQ. Metabólitos putativos foram identificados. A introdução de uma amina heterocíclica na posição 4', juntamente com a substituição da cadeia lateral dietilamino por um grupo pirrolidino, melhorou muito a estabilidade metabólica desta família de compostos.