Abstrato

Química Orgânica - 2018: Síntese assimétrica prática de um pró-fármaco cíclico nucleosídeo do vírus da hepatite C crônica - Yong-Li Zhong

 Yong-Li Zhong  

 O vírus da hepatite C crônica (VHC) é uma doença hepática que infectou cerca de 130 a 150 milhões de pessoas em todo o mundo em 2016 e matou cerca de 500.000 pessoas em todo o mundo anualmente. Apesar de várias terapias medicamentosas para o tratamento do VHC estarem disponíveis, a falha do tratamento e a resistência ainda permanecem um desafio clínico. Por essas razões, a busca por agentes antivirais eficazes para combater o VHC é um esforço contínuo dentro da comunidade médica/farmacêutica global. Como parte de um programa contínuo de descoberta de medicamentos em nossos laboratórios, o composto do título foi identificado como um inibidor seletivo e potente da nucleosídeo polimerase NS5B do VHC. Este pró-fármaco cíclico nucleosídeo é uma molécula pequena complexa e densamente funcionalizada, que representa vários desafios para a síntese química. Aqui, relatamos uma nova rota sintética assimétrica e prática, que apresenta várias transformações notavelmente diaestereosseletivas e de alto rendimento para a síntese do alvo a partir de materiais iniciais prontamente disponíveis. Esta infecção hepática de longa duração é causada pelo vírus da hepatite C. Começa como uma hepatite aguda que começa dentro dos primeiros 6 meses de exposição ao vírus. Para muitas pessoas que pegam -- até 85% -- a doença passa para um estágio duradouro. Isso é frequentemente chamado de infecção crônica de hepatite C. Os tratamentos para hepatite C estão mudando rapidamente. Até recentemente, o método mais comum era uma mistura de injeções e pílulas. Mais frequentemente, combinava uma tentativa de interferon ou peginterferon com as pílulas ribavirina e um entre vários outros medicamentos. Isso causou alguns efeitos colaterais desagradáveis. O tratamento agora se concentra em medicamentos antivirais de ação direta (DAAs). Esses medicamentos são altamente eficazes para muitas pessoas com hepatite C e são livres de interferon e, às vezes, livres de ribavirina. Isso sugere que eles normalmente têm menos efeitos colaterais. Os tratamentos são frequentemente mais simples -- consistindo em menos pílulas por um período mais curto de tempo. Os DAAs estão disponíveis como medicamentos únicos ou combinados com outros medicamentos em uma pílula. Outras opções de tratamento incluem: daclatasvir (Daklinza); ombitasvir-paritaprevir-ritonavir mais dasabuvir (Viekira Pak); ombitasvir-paritaprevir-ritonavir (Technivie); ou algumas combinações de simeprevir (Olysio); sofosbuvir (Sovaldi); peginterferon ou ribavirina. Pergunte ao seu médico o que é melhor para você, com base em suas necessidades médicas. Todos esses medicamentos são muito caros, então pergunte à sua seguradora ou ao seu médico sobre quaisquer programas de assistência de empresas farmacêuticas. Os monoésteres de fosfato são carregados em pH fisiológico, assim como os fosfonatos correspondentes, e pessoas com substituintes pequenos e/ou hidrofílicos podem ter dificuldade na difusão através de membranas biológicas e, às vezes, requerem endocitose para entrada na célula. Embora essa limitação também possa ser amenizada no caso de compostos com substituintes maiores e mais lipofílicos,é sempre uma prioridade que deve ser considerada no design de medicamentos. Assim, os esforços para organizar compostos organofosforados biologicamente ativos geralmente são seguidos por estudos para delinear estratégias que mascaram temporariamente quaisquer cargas negativas em pH fisiológico. Os medicamentos potenciais baseados nessa abordagem podem oferecer uma variedade de benefícios sobre suas contrapartes não protegidas. especialmente, a adição de grupos de proteção/mascaramento cliváveis ??por células (ou seja, a abordagem do pró-fármaco) pode: 1) aumentar a biodisponibilidade oral; 2) aumentar a penetração celular; 3) melhorar a especificidade da administração tecidual; e evitar ou minimizar a degradação no soro por meio do sequestro celular. além disso, uma vez que as frações do pró-fármaco são clivadas dentro da célula, um fator equivalente que normalmente limitaria a entrada do medicamento não protegido na célula agora pode restringir o medicamento livre de deixar a célula. Assim, os pró-fármacos podem efetivamente permitir que o medicamento realize concentrações elevadas dentro das células, aumentando ainda mais a eficácia. O estudo de pró-fármacos de fosfonato pode ter uma história extensa, mas as estratégias de pró-fármacos para proteger e administrar monoésteres de fosfato também têm sido de grande interesse. A entrega eficiente de um monoéster de fosfato na célula pode proporcionar vantagens metabólicas importantes. Por exemplo, análogos de nucleosídeos como arabinofuranosil citidina (AraC) e gemcitabina (GemC) sofrem ativação após a entrada na célula pela conversão nos mono-, di- e, finalmente, trifosfatos correspondentes, e o uso de um fosfato protegido pode permitir a interseção com processos metabólicos naturais em um estágio posterior. Essa estratégia também pode ser particularmente importante com pró-fármacos de nucleotídeos, onde pode permitir que o agente ignore a fosforilação inicial limitante da taxa. Além disso, os pró-fármacos de fosfato podem conferir estabilidade às fosfatases séricas e, portanto, apoiar uma dosagem mais simples.A entrega eficiente de um monoéster de fosfato na célula pode proporcionar vantagens metabólicas importantes. Por exemplo, análogos de nucleosídeos como arabinofuranosil citidina (AraC) e gemcitabina (GemC) sofrem ativação após a entrada na célula pela conversão nos mono-, di- e, finalmente, trifosfatos correspondentes, e o uso de um fosfato protegido pode permitir a interseção com processos metabólicos naturais em um estágio posterior. Essa estratégia também pode ser particularmente importante com pró-fármacos de nucleotídeos, onde pode permitir que o agente ignore a fosforilação inicial limitante da taxa. Além disso, os pró-fármacos de fosfato podem conferir estabilidade às fosfatases séricas e, portanto, apoiar uma dosagem mais simples.A entrega eficiente de um monoéster de fosfato na célula pode proporcionar vantagens metabólicas importantes. Por exemplo, análogos de nucleosídeos como arabinofuranosil citidina (AraC) e gemcitabina (GemC) sofrem ativação após a entrada na célula pela conversão nos mono-, di- e, finalmente, trifosfatos correspondentes, e o uso de um fosfato protegido pode permitir a interseção com processos metabólicos naturais em um estágio posterior. Essa estratégia também pode ser particularmente importante com pró-fármacos de nucleotídeos, onde pode permitir que o agente ignore a fosforilação inicial limitante da taxa. Além disso, os pró-fármacos de fosfato podem conferir estabilidade às fosfatases séricas e, portanto, apoiar uma dosagem mais simples.