Abstrato

Otimizar a tradução da investigação pleiotrópica em aplicações clínicas: tratamento com heparina de baixo peso molecular no cancro

Gerd Bendas, Ismail Elalamy, Anna Falanga, Frank Gieseler, Michalis V Karamouzis, Utz Krug, Jamie MO'Sullivan

O conceito de pleiotropia é derivado da genética, segundo o qual um locus pode influenciar múltiplas características. Aplicados à farmacologia, os efeitos pleiotrópicos podem ser considerados como as múltiplas influências que uma molécula ou grupo de moléculas exerce sobre os sistemas biológicos. Uma classe de moléculas com uma extensa mas díspar gama de publicações nos últimos quarenta anos a reportar efeitos pleiotrópicos clinicamente relevantes são as Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). À medida que a prática clínica relativa à utilização de HBPM nas alterações tromboprofiláticas e outros anticoagulantes é adotada, existe o risco de esta investigação pleiotrópica se tornar obsoleta e de todo o potencial clínico da HBPM não ser realizado. Para evitar isto, a tradução eficiente e atempada da investigação pleiotrópica em aplicações clínicas é vital para que os doentes possam beneficiar destas novas vias terapêuticas de agentes cujos perfis de segurança e toxicidade estão bem definidos através de muitos anos de evidência clínica robusta.

Para ultrapassar esta “barreira de tradução”, estão em curso vários ensaios clínicos cuidadosamente concebidos, informados pela nova ciência, com parâmetros concebidos para demonstrar o valor clínico da HBPM para além dos seus efeitos anticoagulantes licenciados. Os resultados de estudos anteriores indicam que, embora alguns efeitos pleiotrópicos sejam um efeito de classe das HBPM, outros são influenciados pela molécula específica da HBPM. No cancro, por exemplo, as HBPM têm efeitos antimetastáticos, antiangiogénicos e imunomoduladores, mas a potência varia de acordo com a molécula. Um estudo recente sobre cancro do pâncreas, baseado na lógica científica actual e envolvendo uma HBPM específica – tinzaparina – demonstrou uma melhoria na Sobrevivência Livre de Progressão (SLP); estudos de acompanhamento estão previstos.

Para traduzir os efeitos pleiotrópicos pesquisados ??da HBPM na prática clínica, é necessária uma metodologia robusta para filtrar, priorizar e estudar clinicamente aqueles que provavelmente terão impacto clínico, como melhorias mensuráveis ??na sobrevivência livre de progressão (PFS) e na sobrevivência global (SG). Para que a investigação pleiotrópica se traduza em cuidados clínicos, esta metodologia teria de superar desafios importantes, como a heterogeneidade dos doentes e a falta de biomarcadores fiáveis ??para orientar a seleção dos doentes. This paper outlines the findings from a recently convened scientific exchange panel to review pleiotropic effects of LMWHs on cancer outcomes, and the lessons for pleiotropic research translation into real world clinical practice, culminating in the drafting of a 'Pleiotropic-to-Practice' (P2P ) método.