Abstrato

MedChem & CADD 2016: Análise computacional das relações estrutura-atividade dos compostos de natureza diterpenóide - Davronov RR - Universidade Nacional do Uzbequistão

 Davronov R.R. 

Alcalóides diterpenóides (DA) de diferentes tipos estruturais, isolados de plantas dos géneros Aconitum, Delphinium e Consolida, - os candidatos mais adequados para encontrar entre eles substâncias com acção antiespasmódica. Investigámos a atividade espasmogénica de 82 compostos. Foram investigados os alcalóides diterpenóides C19 e C18, incluindo os tipos de aconitina, likoktonina, lappaconitina, alcalóides contendo lactona do tipo geteratizina, alcalóides diterpenóides C20 napelina e tipos de denudatina com os seus derivados. Efeito antiespasmódico ou espasmogénico de compostos estudados em experiências in vitro em segmentos isolados do intestino delgado de ratos e coelhos. O efeito do DA na musculatura lisa do intestino delgado de ratos e coelhos pode ser dividido em três grupos: 1) alcalóides, que não afectam significativamente a musculatura lisa intestinal em concentrações até 200mcM; 2) compostos com acção espasmogénica, aumentam o tónus, a frequência e a amplitude das contracções espontâneas, e em concentrações elevadas provocam o espasmo do músculo liso) alcalóides com efeito antiespasmódico miotrópico, e diminuindo o tónus, reduzindo a amplitude e prevenindo e aliviando os espasmos provocados. ??por cloreto de bário, acetilcolina e os compostos de mezaconitina, tipos de aconitina. Concebemos modelos preditivos óptimos para alcalóides diterpenóides de diferentes tipos estruturais. Comprovamos o efeito positivo do pré-agrupamento do conjunto de dados original, embora nem todas as classes apresentem estatísticas válidas. O trabalho confirma duas posições bem conhecidas do correto desenho dos modelos QSAR: a linearidade da equação proporciona uma melhor interpretabilidade, e o elevado valor da estatística padrão proporciona a eficiência preditiva do modelo. Os diterpenos são uma classe de compostos químicos composta por quatro unidades de isopreno, muitas vezes com a fórmula molecular C20H32. Os diterpenos são constituídos por quatro subunidades de isopreno. Por plantas, animais e fungos, são biossintetizados pela via da HMG-CoA redutase. Os diterpenos constituem a base de compostos biologicamente importantes, como o retinol, a retina e o fitol. São conhecidos por serem antimicrobianos e anti-inflamatórios. Os diterpenos são derivados da adição de uma unidade de IPP ao FPP para formar geranilgeranil-pirofosfato (GGPP). Do GGPP, a diversidade estrutural é obtida principalmente por duas classes de enzimas: as diterpenos sintases e os citocromos P450. Vários diterpenos são produzidos por plantas e cianobactérias. O GGPP é também o precursor da síntese do fitano através da ação da enzima geranilgeranil redutase. Para a biossíntese de tocoferóis é utilizado este composto. Na formação da clorofila a, ubiquinonas, plastoquinona e filoquinona é utilizado o grupo funcional fitil. Os diterpenos são formalmente definidos como hidrocarbonetos e, por isso, não contêm heteroátomos. Embora exista uma vasta gama de estruturas de terpenos, poucas delas são biologicamente significativas; por outro lado,os diterpenóides possuem uma farmacologia rica e incluem compostos importantes como o retinol e o fitol. Os taxanos são uma classe de diterpenóides com um anel taxadieno. São produzidos por plantas do género Taxus (ifs) e são muito utilizados como agentes quimioterápicos. Os diterpenóides naturais cobrem uma grande diversidade química e incluem muitos compostos que são relevantes do ponto de vista médico e industrial. Todos os diterpenóides são derivados de um substrato comum, o (E, E, E) -geranilgeranil difosfato, que é ciclizado numa das várias estruturas pela diterpeno sintase (DTS). Os diterpenóides são metabolitos secundários contendo 20 átomos de carbono derivados da condensação de quatro unidades isoprenil. Tal como outros terpenóides, estão difundidos no reino vegetal, e a maioria deles é derivada biossinteticamente do difosfato de geranilgeranil, que forma acíclicos (fitanos), bicíclicos (labdanos, halimanes, clerodanos) etc. também são encontrados em organismos marinhos, que fornecem esqueletos interessantes como o Elisapterane. Os diterpenóides das séries abietano e pimarano, bem como os diterpenóides aromatizados com norabietano, foram identificados como tendo actividade anti-tuberculose. Todos os compostos que foram estudados incluem uma estrutura de anel carbocíclico fundido, angular e de três membros. Uma série de oxigenações em anel (por exemplo, fenólicos C-12 ou cetonas C-11, C-12 e/ou C-14) fornecem locais de fácil oxidação que podem gerar radicais, o que poderá fornecer uma explicação do seu comportamento antituberculoso . Os seco-abietanos também apresentam uma atividade antituberculose significativa; estes compostos partilham uma arquitetura molecular semelhante com os seus primos tricíclicos. Além disso, os labdanos têm apenas uma fraca atividade antituberculosa. Os diterpenóides podem ser classificados em diterpenos lineares, bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos, pentacíclicos ou macrocíclicos com base no seu núcleo esquelético. Na natureza, são comummente encontrados na forma polioxigenada com grupos ceto e hidroxilo, estes são frequentemente esterificados por pequenos ácidos alifáticos ou aromáticos. Alcalóides diterpenóides Os alcalóides diterpenóides são abundantes em Aconitum e Delphinium e são conhecidos por terem actividade anticancerígena. Por exemplo, a lappaconitina provoca a paragem do ciclo celular G0/G1, a apoptose e a regulação negativa da expressão do gene da ciclina E1 do CPNPC (Sheng et al.). A taipeinina A, um alcalóide diterpenóide C19 das raízes de Aconitum taipeicum, regula a expressão de proteínas Bax e caspase-3 para cima e regula a expressão de Bcl-2 e CCND1 (Zhang e al.). As actividades citotóxicas dos diterpenóides alcalóides Delphinium foram avaliadas pelo método MTT (Lin et al.), e os valores de IC50 contra as células cancerígenas A549 variaram de 12,03 a 52,79 μM. Os seus mecanismos anticancerígenos aguardam mais estudos. 3-isopropil-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona (ITPD), isolado de A. Taipeicum,induz apoptose e interrompe o ciclo celular na fase S (Zhang et al.). A aconitina induz apoptose no cancro pancreático humano através da via de sinalização NF-κB. Os alcalóides Aconitum szechenyianum (ASA) regulam positivamente a expressão de p38 e p38 MAPK fosforilada (Fan et al.), sugerindo que a apoptose induzida por ASA está associada à via mediada por p38 MAPK. O ASA regula positivamente o TNF-R1 e o DR5 através da ativação da p38 MAPK, ativando assim a caspase 8, revelando que a via do recetor de morte está envolvida na apoptose. O ASA leva a uma perda do potencial de membrana mitocondrial, que regula o p53, o p53 fosforilado e o Bax, regula o Bcl-2, provoca a libertação de citocromo c pelas mitocôndrias e ativa a caspase-9 e -3 na célula A549. Isto sugere que o AAS pode também induzir a apoptose através das mitocôndrias.