Abstrato

Estereoquímica 2016: Aplicações da dihidroxilação assimétrica nítida na síntese total de produto natural - Majid M Heravi - Alzahra University

 Majid M Heravi 

Dando continuidade ao nosso interesse no campo da síntese assimétrica e da síntese total de produtos naturais, a maioria deles possui vários centros estereogénicos. O objetivo deste estudo é apresentar as aplicações da dihidroxilação assimétrica acentuada (SAD) (também designada por bishidroxilação acentuada). O SAD é a reação química de um alceno com tetróxido de ósmio na presença de um ligante quiral de quinina para formar um diol vicinal opticamente puro. É prática comum realizar esta reação utilizando uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio, que após a reação é regenerada com ferricianeto de potássio ou N-óxido de N-metilmorfolina. Isto reduz drasticamente a quantidade necessária do tetróxido de ósmio, altamente tóxico e muito caro. Estes quatro reagentes estão disponíveis comercialmente pré-misturados (“AD-mix”). A mistura contendo (DHQ)2-PHAL é designada por AD-mix-α, e a mistura contendo (DHQD)2-PHAL é designada por AD-mix-β. Hoje em dia, o SAD é considerado uma ferramenta poderosa para a preparação de compostos di-hidroxi quirais que oferecem oportunidades notáveis ??para a manipulação sintética enantiosselectiva. Neste estudo serão abordadas as aplicações do SAD na síntese total de compostos naturais. A dihidroxilação assimétrica envolve a conversão de um alceno substituído num diol. Como catalisador, é utilizado o tertóxido de Osmiun. Para entregar enantiosseletivamente os oxigénios à olefina, é utilizado um dos ligantes varioys cinchone. Um exemplo de um procedimento para a dihidroxilação de 1 mmol de olefina: Um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com um agitador magnético é carregado com 5 ml de álcool t-butílico, 5 ml de água e 1,4 g de mistura AD alfa ou beta. (95 mg de metanossulfonamida são também adicionados se a olefina 1,2 for dissubstituída, trissubstituída ou tetrassubstituída). A mistura é agitada à temperatura ambiente até que todos os reagentes se dissolvam. A reação é arrefecida até aos 0°C (alguns dos sais inorgânicos podem precipitar); no caso dos alcenos lentos, a reacção é deixada à temperatura ambiente. É adicionado um mmol de olefina de cada vez e a suspensão heterogénea é agitada até TLC ou GC indicar ausência de material de partida (cerca de 6-24 horas). A reacção é interrompida pela adição de sulfito de sódio (1,5 g) e depois agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional é depois extraída várias vezes com acetato de etilo ou DCM. (Quando é utilizada metanossulfonamida, a camada orgânica deve ser lavada com KOH 2N). A camada orgânica é então seca e concentrada para dar uma mistura de diol bruto e ligante, que é depois purificada por cromatografia flash (sílica gel, EtOAc/Hex; o ligante não elui nestas condições) para dar o diol puro. Utilizando uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio, é comum realizar esta reação, que é posteriormente regenerada com reoxidantes como o ferricianeto de potássio ou o N-óxido de N-metilmorfolina. Isto reduz enormemente a quantidade necessária de tetróxido de ósmio altamente tóxico e muito caro.Estes quatro reagentes estão pré-misturados comercialmente disponíveis ("AD-mix"). O mecanismo de reação da dihidroxilação de Sharpless inicia-se com a formação do complexo tetróxido de ósmio - ligante. A cicloadição de [3 + 2] com o alceno fornece o intermediário cíclico. A hidrólise básica liberta o diol e o osmato reduzido. Para acelerar esta etapa do ciclo catalítico, foi identificada como catalisador a metanossulfonamida (CH3SO2NH2). Além disso, para permitir substratos de alcenos não terminais, é frequentemente utilizado como aditivo, para reagir eficazmente a 0°C. Por fim, o oxidante estequiométrico regenera o complexo tetróxido de ósmio - ligante. O mecanismo de dihidroxilação assimétrica de Sharpless (SAD) foi extensivamente estudado e foi identificado um potencial ciclo catalítico secundário. O complexo ósmio (VIII) – diol é formado quando o éster intermédio osmilato é oxidado antes de se dissociar. As dihidroxilação resultantes desta via secundária sofrem, geralmente, de enantiosseletividades mais baixas do que as resultantes da via primária. Um esquema que mostra esta via catalítica secundária é apresentado abaixo. Esta via secundária pode ser suprimida utilizando uma concentração molar mais elevada de ligante. Muitos sistemas catalíticos e modificações foram desenvolvidos para o SAD. Encontrará abaixo uma breve visão geral dos vários componentes do sistema catalítico: Oxidante catalítico: É ainda OsO4, mas certos aditivos podem coordenar-se com o ósmio (VIII) e modificar as suas propriedades eletrónicas. A partir de K2OsO2(OH)4 (uma espécie Os(VI)), o OsO4 é frequentemente gerado in situ. Quiral auxiliar: É geralmente uma espécie de alcalóide da quina. Oxidante estequiométrico: Os peróxidos estiveram entre os primeiros oxidantes estequiométricos a serem utilizados neste ciclo catalítico; ver hidroxilação de Milas. As desvantagens dos peróxidos incluem problemas de quimiosseletividade. N-óxidos de trialquilamónio, como os NMOs - como na reação de Upjohn - e N-óxido de trimetilamina. O ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6) é o oxidante estequiométrico mais utilizado para a reação e é o oxidante que se apresenta nas preparações de misturas AD comercialmente disponíveis. Aditivo: ácido cítrico: o tetróxido de ósmio é um oxidante electrofílico e com as olefinas deficientes em electrões reage lentamente. Verificou-se que a velocidade de oxidação das olefinas deficientes em electrões pode ser acelerada mantendo o pH da reacção ligeiramente ácido. Por outro lado, um pH elevado pode aumentar a taxa de oxidação das olefinas internas e também aumentar o excesso enantiomérico (por exemplo) para a oxidação das olefinas terminais. A dihidroxilação de alcenos pelo tetróxido de ósmio é um método antigo e extremamente útil para a funcionalização de olefinas. Uma vez que os reagentes de ósmio (VIII), como o tetróxido de ósmio (OsO4), são dispendiosos e extremamente tóxicos, o desenvolvimento de variantes catalíticas desta reação tornou-se desejável. Clorato de potássio e potássio, peróxido de hidrogénio (hidroxilação de Milas), N-óxido de N-metilmorfolina (NMO,A hidroxilação de Upjohn), o hidroperóxido terc-butil (tBHP) etc. Barry Sharpless foi o primeiro a desenvolver uma dihidroxilação enantiosseletiva de alceno geral e fiável, denominada dihidroxilação assimétrica de Sharpless (SAD). Os baixos níveis de OsO4 são combinados com um oxidante ferricianeto estequiométrico na presença de ligantes de azoto quirais para criar um ambiente assimétrico em torno do oxidante. Limitações: As cis-olefinas pertencem à única classe de substratos para os quais não foi produzido nenhum exemplo que exceda os 90% de ee.