Abstrato

Uma abordagem integrada de biologia de sistemas identifica vias causais e subtipos neuronais associados a alterações fásicas na perturbação depressiva major

Rammohan Shukla  

O TDM é caracterizado por sintomas heterogéneos, incluindo mau humor, anedonia e deficiências cognitivas. O curso da doença segue geralmente uma trajetória periódica (Fig. 1), que inclui episódios recorrentes de gravidade e duração crescentes e resistência progressiva aos antidepressivos, separados pelo encurtamento gradual das fases de remissão parcial ou completa, levando frequentemente à depressão crónica e de resistência ao tratamento com deterioração da aptidão funcional. Notavelmente, os estudos até agora concentraram-se principalmente nas diferenças entre indivíduos controlo e TDM. As alterações moleculares nas diferentes fases do TDM permanecem em grande parte desconhecidas. Metodologia e Orientação Teórica: Para abordar esta questão, realizámos RNAseq de 90 amostras de tecido do córtex cingulado anterior subgenual post-mortem obtidas de um controlo (n = 20) e quatro coortes de MDD em 1) primeiro episódio de depressão (n = 20 ); 2) estado de remissão após o primeiro episódio (n=15); 3) estádios recorrentes de episódio depressivo (n=20) e 4) estádios de remissão após episódios recorrentes (n=15). Integrando com o RNAseq de célula única disponível e o perfil transcriptómico baseado em fármacos utilizando abordagens de aprendizagem automática e biologia de rede, procurámos alterações moleculares específicas de células, vias biológicas causais e moléculas de fármacos e os seus alvos envolvidos na DMD. Resultados: Os genes e as vias biológicas associadas às diferentes fases do TDM e os seus correlatos celulares foram caracterizados pela primeira vez. Um subconjunto de neurónios interneurónios positivos para CRH, VIP e SST mostrou uma associação significativa com a trajetória da doença (valor de p<3x10-3). Utilizando a rede bayesiana probabilística causal, mostramos então que o TDM está associado a alterações biológicas que incluem processos do sistema imunitário (FDR<8,67x10-3), resposta de citocinas (FDR<4,79x10-27) e componentes de stress oxidativo (FDR<2,05x10 -3). Os fármacos e as suas proteínas alvo associadas que replicam ou revertem os perfis de expressão das vias causais eram principalmente aqueles com propriedades antidepressivas e antipsicóticas. Conclusão e significado: Estas descobertas apoiam a evidência clínica estabelecida de TDM a nível molecular e descrevem um novo método de descoberta de fármacos, visando vias causadoras de doença.