Abstrato

Química Avançada 2019: Derivados peptídicos de diaril 1-aminoalquilfosfonatos como um novo agente antibacteriano e antiviral potencial - Jozef Oleksyszyn

Jozef Oleksyszyn

 Declaração do Problema: As infecções bacterianas e virais ainda são um sério risco à saúde em todo o mundo. Há uma necessidade de desenvolvimento de novos agentes antibacterianos e antivirais. Derivados peptídicos de diaril 1-aminoalquilfosfonatos são inibidores potentes, irreversíveis e seletivos de serina proteases, incluindo serina proteases bacterianas e virais. As atividades dessas enzimas são cruciais para a sobrevivência de bactérias e no ciclo de vida de certos vírus. Inibidores eficazes dessas enzimas podem ser uma próxima geração de agentes antibacterianos e antivirais. Metodologia e orientação teórica: Aplicando as metodologias descritas anteriormente, projetamos e sintetizamos vários novos inibidores para serina proteases bacterianas e virais, incluindo serina protease semelhante à quimiotripsina de Staphylococcus aureus SplA e SplB (1, 2), endoproteinase GluC (proteinase V8) (3), protease semelhante à subtilisina SufA de Finegoldia magna (4), protease CtHtrA de Chlamydia trachomatis (5) e protease viral NS3/4A do vírus da hepatite C e protease N2B/NS3 do vírus do Nilo Ocidental. Conclusão e significância: Alguns desses inibidores mostraram excelente atividade in vitro e para inibidores de serina protease de Chlamydia trachomatis a atividade significativa in vivo foi observada. Em geral, mais estudos in vivo são necessários. Os diaril α-aminoalquilfosfonatos e suas extensões peptidil (em resumo, peptidil diaril fosfonatos) são mecanismos bem conhecidos, poderosos e seletivos baseados em inibidores de serina protease. Devido à semelhança estérica e eletrônica da fração fósforo com o estado de transição da hidrólise da ligação peptídica, os ésteres de diaril fosfonato são classificados como análogos ao estado de transição. No entanto, seu modo de ação é mais complexo do que o apresentado por outros pseudopeptídeos contendo fósforo, e com uma transesterificação irreversível do grupo hidroxila do sítio ativo serina, e a formação de uma ligação covalente inibitória da enzima. Uma molécula de fenol da liberação que a acompanha. Durante o envelhecimento, o segundo resíduo de fenol também é hidrolisado para produzir a forma final da enzima fosforilada e, portanto, inativado. A potência, seletividade e especificidade dos peptidil diaril fosfidatos podem ser convenientemente reguladas por três ajustes complementares em suas propriedades estruturais. Basicamente, a estrutura e a configuração do substituinte da cadeia lateral P1 devem corresponder ao bolso de ligação S1 da enzima alvo. No estágio inicial do desenvolvimento do fosfonato, foi declarado que a ligação efetiva, a configuração absoluta do carbono α da fração aminofosfonato é preferencialmente (R) que se correlaciona com a configuração (S) dos homólogos ácidos. Oleksyszyn e Powers usaram 31P NMR para mostrar que um diastereoisômero de um peptidil difenil fosfonato reagiu mais rapidamente.Isto foi confirmado pela resolução das estruturas cristalinas dos complexos de serina protease - fosfonato e obtenção de fosfonatos enantioméricos que exibem alta atividade da configuração (R). Segundo, a estrutura e a reatividade dos grupos de saída podem ser modificadas pela substituição apropriada dos anéis fenil. Essas modificações modulam as propriedades eletrofílicas do átomo de fósforo por efeitos de retirada/doação de elétrons. A ligação inicial em sítios ativos dentro de contatos, por exemplo, por exemplo, p-SMe, melhorias na especificidade de inibidores, assume que grupos ou funcionalidade adicionados. Finalmente, a região Sn-S2, que estreita as interações dentro da extremidade N-terminal da estrutura básica do aminofosfonato, pode ser estendida fornecendo aminoácidos ou peptídeos para derivados estendidos. Esses produtos diastereoisoméricos peptidil são facilmente separados por cromatografia. A parte do aminofosfonato da configuração (R) é amplamente atribuída ao epímero, que é mais reativo com seu alvo enzimático. Os antivirais são uma classe de medicamentos usados ??para tratar infecções virais. A maioria das infecções virais se resolve espontaneamente em indivíduos imunocompetentes. O objetivo da terapia antiviral é minimizar os sintomas e a infectividade, bem como encurtar a duração da doença. Esses medicamentos funcionam em diferentes estágios da replicação viral do ciclo. Atualmente, a terapia antiviral está disponível apenas para um número limitado de infecções. A maioria dos antivirais é usada atualmente para tratar HIV, vírus do herpes, vírus da hepatite B e C e vírus influenza A e B. Como os vírus são parasitas no intracelular obrigatório, é difícil encontrar alvos de medicamentos que interfiram na replicação viral e até mesmo prejudiquem as células hospedeiras. Ao contrário de outros antimicrobianos, os medicamentos antivirais não desativam ou destroem o micróbio (o vírus), mas agem inibindo a replicação. Dessa forma, eles evitam que a carga viral aumente a um ponto em que pode causar patogênese, o que faz com que os mecanismos imunológicos inatos do corpo neutralizem o vírus. Este cartão de aprendizagem fornece uma visão geral dos agentes antivirais mais comumente usados. Para obter mais informações sobre os agentes antirretrovirais usados ??no tratamento do HIV, conhecidos como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), consulte Tratamento do HIVEsses produtos diastereoisoméricos peptidil são facilmente separados por cromatografia. A parte aminofosfonato da configuração (R) é amplamente atribuída ao epímero, que é mais reativo com seu alvo enzimático. Os antivirais são uma classe de medicamentos usados ??para tratar infecções virais. A maioria das infecções virais se resolve espontaneamente em indivíduos imunocompetentes. O objetivo da terapia antiviral é minimizar os sintomas e a infectividade, bem como encurtar a duração da doença. Esses medicamentos funcionam em diferentes estágios da replicação viral do ciclo. Atualmente, a terapia antiviral está disponível apenas para um número limitado de infecções. A maioria dos antivirais é usada atualmente para tratar HIV, vírus do herpes, vírus da hepatite B e C e vírus influenza A e B. Como os vírus são parasitas no intracelular obrigatório, é difícil encontrar alvos de medicamentos que interfiram na replicação viral e até mesmo prejudiquem as células hospedeiras. Ao contrário de outros antimicrobianos, os medicamentos antivirais não desativam ou destroem o micróbio. o vírus), mas agem inibindo a replicação. Dessa forma, eles impedem que a carga viral aumente a um ponto em que possa causar patogênese, o que faz com que os mecanismos imunológicos inatos do corpo neutralizem o vírus. Este cartão de aprendizagem fornece uma visão geral dos agentes antivirais mais comumente usados. Para obter mais informações sobre agentes antirretrovirais usados ??no tratamento do HIV, conhecidos como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), consulte Tratamento do HIVEsses produtos diastereoisoméricos peptidil são facilmente separados por cromatografia. A parte aminofosfonato da configuração (R) é amplamente atribuída ao epímero, que é mais reativo com seu alvo enzimático. Os antivirais são uma classe de medicamentos usados ??para tratar infecções virais. A maioria das infecções virais se resolve espontaneamente em indivíduos imunocompetentes. O objetivo da terapia antiviral é minimizar os sintomas e a infectividade, bem como encurtar a duração da doença. Esses medicamentos funcionam em diferentes estágios da replicação viral do ciclo. Atualmente, a terapia antiviral está disponível apenas para um número limitado de infecções. A maioria dos antivirais é usada atualmente para tratar HIV, vírus do herpes, vírus da hepatite B e C e vírus influenza A e B. Como os vírus são parasitas no intracelular obrigatório, é difícil encontrar alvos de medicamentos que interfiram na replicação viral e até mesmo prejudiquem as células hospedeiras. Ao contrário de outros antimicrobianos, os medicamentos antivirais não desativam ou destroem o micróbio. o vírus), mas agem inibindo a replicação. Dessa forma, eles impedem que a carga viral aumente a um ponto em que possa causar patogênese, o que faz com que os mecanismos imunológicos inatos do corpo neutralizem o vírus. Este cartão de aprendizagem fornece uma visão geral dos agentes antivirais mais comumente usados. Para obter mais informações sobre agentes antirretrovirais usados ??no tratamento do HIV, conhecidos como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), consulte Tratamento do HIV