Abstrato

Um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase II de inibidor de inflamassoma intravenoso (NuSepin) para o tratamento de doentes com COVID-19

Seung-Yong Seong, Catalina Luca, Cosmina Magdau, Olga Adriana Caliman-Sturdza, Andrei Cemurtan, Seunghwa Lee, Sun-Ae Han

Fundamento: São necessários medicamentos anti-inflamatórios mais eficazes e seguros para melhorar os resultados clínicos e prevenir sequelas a longo prazo em doentes com pneumonia por COVID-19.

Objectivos: Aqui avaliamos se um novo inibidor do inflamassoma (NuSepin) oferece maior benefício do que o placebo em doentes com pneumonia por COVID-19.

Métodos: Conduzimos um ensaio de fase II duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de NuSepin intravenoso, que é um inibidor do inflamassoma NLRP3 dirigido ao GPCR19, em adultos que foram hospitalizados com pneumonia por COVID-19 na Roménia de setembro de 2020 a março de 2021. Os doentes foram aleatoriamente designados para receber 0,1 mg/kg de NuSepin, 0,2 mg/kg de NuSepin ou placebo (bid, infusão iv) até 14 dias ou até à remissão completa, juntamente com o tratamento padrão, e foram monitorizados durante mais 14 dias. O desfecho primário foi o Tempo para Melhoria Clínica (TTCI), definido como um declínio de duas Escalas Ordinais (OS) da randomização numa OS de seis categorias que varia de 1 (alta com atividade normal) a 6 (morte) (TTCI primário , = TTCI_P ). Além disso, a melhoria clínica foi também avaliada pelo National Early Warning Score 2 (NEWS2) agregado, e o TTCI secundário (TTCI_S) foi definido pelo tempo até NEWS2=0 da randomização, que é mantido durante 24 horas.

Resultados: Por comparação pareada de TTCI_P, o NuSepin 0,2 mg/kg apresentou uma taxa de recuperação (RR) 1,34 vezes superior (IC 95%: 0,70 ~ 2,59) e 1,93 vezes (IC 95% : 0,96 ~ 3,85) superior ao placebo nos doentes modificados. Conjunto de intenção de tratamento (mITT) e conjunto por protocolo (PP), respetivamente. A diferença mediana no TTCI_S foi de 3,5 dias entre o grupo NuSepin 0,2 mg/kg e o grupo placebo (p = 0,016, PP definido com o basal NEWS2 ≥ 5), o que favoreceu uma melhor recuperação no grupo NuSepin . O RR global foi de 3,4, o que favorece o grupo NuSepin 0,2 mg/kg quando os efeitos das co-variáveis ??(uso de medicamentos antivirais e NEWS2 basal ≥ 5) foram ajustados (p=0,0026) . No dia 4, os níveis de PCR em 52% dos doentes do grupo NuSepin 0,2 mg/kg voltaram ao intervalo normal, o que é comparável a 20% dos doentes do grupo placebo. No final do dia do estudo, os níveis de citocinas pró-inflamatórias no sangue foram significativamente mais baixos no grupo NuSepin e a percentagem de doentes com citocinas pró-inflamatórias dentro dos limites normais foi mais elevada no grupo NuSepin (35% ~ 60%) do do que no grupo placebo (11% ~33%). Foram notificados eventos adversos graves num doente que recebeu NuSepin 0,2 mg/kg (4,5%), mas verificou-se que tal não estava relacionado com o tratamento com NuSepin.

Conclusões: Considerando os factos de que (1) o NuSepin tem um perfil de segurança favorável e tolerável e (2) foi observado um aumento significativo do RR e uma redução do tempo para NEW2 = 0, e (3) uma diminuição significativa da concentração sanguínea citocinas inflamatórias, a melhoria clínica dos doentes hospitalizados com COVID-19 moderada a grave pode ser conseguida com NuSepin 0,2 mg/kg significativamente mais rápido do que o placebo.